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血液ctDNA在實(shí)體瘤中的應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛，晚期患者的檢測(cè)及預(yù)后評(píng)估、治療指導(dǎo)等方面進(jìn)展迅速。然而，其在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用由于收到血腦屏障（BBB）的限制而進(jìn)展緩慢，但是相關(guān)研究仍在進(jìn)行當(dāng)中，其中不乏一些令人鼓舞的好消息。

腦癌，尤其是最常見的一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，具有高度侵襲性，被稱為最具破壞性和致命性的腫瘤之一。盡管手術(shù)和醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步，但大多數(shù)腦癌患者的預(yù)后仍然不佳，中位生存期很少超過(guò)16個(gè)月。血-腦屏障(BBB)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)性半透屏障，它的存在極大地阻礙了藥物向大腦的傳遞。

血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和毛細(xì)血管之間高度選擇性的動(dòng)態(tài)界面。它是藥物通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最主要障礙。血腦屏障主要由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接、星形膠質(zhì)細(xì)胞和基底膜組成，其中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接是血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)。血腦屏障之所以能使物質(zhì)無(wú)法輕易進(jìn)入腦組織，主要是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞所起的作用^[1]。

一、患者信息及樣本采集

基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的液體活檢是臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)新工具，但由于ctDNA水平較低，其在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用迄今受到限制。

本研究納入了10名患有腦膠質(zhì)瘤的患者，8名4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1名3級(jí)IDH1突變型星形細(xì)胞瘤，1名2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。其腫瘤組織至少來(lái)自兩次手術(shù)，并提供了49個(gè)縱向采集的血漿樣本以供分析。

結(jié)果

在93.8%的血漿樣本中檢測(cè)到了源自膠質(zhì)瘤的ctDNA突變。在所有檢測(cè)到的突變中，有25%僅出現(xiàn)在血漿中。在接受替莫唑胺治療后，錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因MSH2和MSH6的突變是最常見的循環(huán)基因改變，并且在腫瘤組織在手術(shù)中出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象之前，這些突變往往首先出現(xiàn)在血漿中。每個(gè)患者的平均cfDNA濃度與腫瘤級(jí)別相關(guān):2級(jí)為27ng/mL，3級(jí)為60ng/mL，4級(jí)膠質(zhì)瘤為116ng/mL。

結(jié)論

這項(xiàng)試點(diǎn)研究表明，血漿ctDNA在膠質(zhì)瘤檢測(cè)中是可行的，并且可能為組織活檢提供敏感且互補(bǔ)的信息。此外，通過(guò)血漿ctDNA檢測(cè)在初始組織活檢中未發(fā)現(xiàn)的新的MMR基因突變，可能提供關(guān)于化療耐藥性發(fā)展的早期指示。需要在大樣本隊(duì)列中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證^[2]。

二、錯(cuò)配修復(fù)基因ctDNA突變

研究還發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）是由MMR基因的獲得性突變引起的，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生TMZ耐藥性的另一種機(jī)制。即使是很小的MSH2/6活性減少也會(huì)導(dǎo)致體外TMZ敏感性顯著降低。與MGMT甲基化不同，后者在膠質(zhì)瘤進(jìn)展過(guò)程中保持穩(wěn)定，MSH2和MSH6在TMZ治療后復(fù)發(fā)的GBM中更為常見。比較了TMZ治療前后的血漿樣本，TMZ治療后在7名患者中觀察到MMR基因突變，包括MSH2或者M(jìn)SH6(20%),PMS26%），以及MLH1。在PBMC測(cè)序分析中沒(méi)有MMR基因突變，這表明在ctDNA中發(fā)現(xiàn)的這些MMR突變直接來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，超突變預(yù)后更差，并且對(duì)PD-1抑制劑幾乎沒(méi)有反應(yīng)。高突變發(fā)生在大約2%的新診斷GBM和16.6%的進(jìn)展性患者中，并且僅發(fā)生在接受TMZ治療的患者和接受胰島素治療的MGMT甲基化患者中。

2例患者（20%）在TMZ后發(fā)生了高突變，定義為腫瘤突變負(fù)荷（TMB）大于10個(gè)突變/Mb。其余未發(fā)生超突變可能是因?yàn)樗麄兘邮芰素惙慰苟皇荰MZ或是可能是由于MGMT未甲基化。

三、使用數(shù)字PCR檢測(cè)ctDNA的探索

該研究納入110名神經(jīng)膠質(zhì)瘤患，包括26名2級(jí)膠質(zhì)瘤、13名3級(jí)膠質(zhì)瘤和71名4級(jí)膠質(zhì)瘤。共有359份血漿樣本可用于ctDNA分析，平均每位患者4份樣本。使用數(shù)字PCR方法進(jìn)行檢測(cè)。

通過(guò)2.2ng/mL的中位術(shù)前cfDNA濃度將患者分為高和低cfDNA組。這兩個(gè)隊(duì)列在年齡和切除范圍上相似；然而，低cfDNA隊(duì)列有明顯更多的2級(jí)患者和IDH1突變。cfDNA濃度高的患者生存期明顯較差（OS中位數(shù)23個(gè)月對(duì)14個(gè)月）和PFS（中位數(shù)13個(gè)月vs7個(gè)月）。

同時(shí)比較了30例患者的血漿cfDNA濃度與MRI腫瘤體積變化的關(guān)系，每個(gè)患者都有3個(gè)以上的隨訪血漿樣本。觀察到在這些患者中的大多數(shù)（25/30）中，cfDNA的增加或減少與腫瘤體積的相應(yīng)變化無(wú)關(guān)^[3]。

▲高cfDNA組和低cfDNA組生存曲線

在36名攜帶IDH1-R132H突變的患者中，沒(méi)有觀察到IDH1m或VAF濃度的顯著差異。比較了IDH1m手術(shù)前血漿中的濃度和VAF與生存結(jié)果?；颊逫DH1m拷貝數(shù)/毫升和VAF被分成高和低兩組(中位數(shù)分別為0.25拷貝數(shù)/毫升和1.1%)，發(fā)現(xiàn)VAF或突變拷貝數(shù)/毫升與OS或PFS之間沒(méi)有關(guān)系。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿IDH1mVAF或濃度和MRI上的腫瘤體積變化的相關(guān)性。

因此，根據(jù)研究數(shù)據(jù)，血漿IDH1m濃度似乎不是監(jiān)測(cè)腫瘤大小或進(jìn)展的可靠標(biāo)志物。

四、結(jié)論及思考

1.該研究使用了比先前報(bào)道多2-4倍的血漿，并快速處理，避免了DNA降解以及更特異的檢測(cè)方法。在93.8%的血漿樣本中檢測(cè)到神經(jīng)膠質(zhì)瘤來(lái)源的ctDNA突變。所有檢測(cè)到的突變中有25%僅在血漿中觀察到。

2.血漿和組織突變之間的一致性不如其他癌癥類型高并且低于報(bào)道的神經(jīng)膠質(zhì)瘤CSF和神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織之間的差異，優(yōu)于其他檢測(cè)方法，在其他檢測(cè)方法中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血漿和腫瘤之間的共同突變。

3.突變中有25%包括關(guān)鍵的神經(jīng)膠質(zhì)瘤驅(qū)動(dòng)因素，如IDH1突變，EGFR擴(kuò)增，以及PTEN僅在血漿ctDNA中檢測(cè)到突變，而在組織中未檢測(cè)到。提示ctDNA可克服膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。

4.特異性強(qiáng)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但在任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的陰性ctDNA結(jié)果在排除突變的價(jià)值較弱。

5.IDH1m檢測(cè)每個(gè)血樣的總靈敏度為84%，在7名有組織EGFRvIII的患者中有5名(71%)在血漿中檢測(cè)到突變。

6.在治療和監(jiān)測(cè)階段進(jìn)行液體活檢以檢測(cè)MMRd，可能有助于早期確定TMZ耐藥性并開始改變治療方法，從而避免持續(xù)TMZ暴露引起的高突變風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

血液ctDNA檢測(cè)為腦膠質(zhì)瘤的無(wú)創(chuàng)診斷、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和精準(zhǔn)治療帶來(lái)了革命性的可能。雖然技術(shù)挑戰(zhàn)仍存，但隨著研究的深入，未來(lái)ctDNA有望成為腦膠質(zhì)瘤管理的重要工具，幫助患者實(shí)現(xiàn)早診早治、個(gè)體化用藥，從而改善生存預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Chem Soc Rev. 2019 Jun 4;48(11):2967-3014.

[2] Neurooncol Adv. 2024;6(1):vdae041

[3] Neurooncol Adv. 2024;6(1):vdae027.

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