卵巢癌，特別是高級(jí)別漿液性癌(HGSC)，因其高復(fù)發(fā)率和治療挑戰(zhàn)性，一直是婦科腫瘤領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。鉑類化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在初期能有效縮小腫瘤，但其長(zhǎng)期效果常因耐藥和免疫抑制而大打折扣。Cancer Cell一項(xiàng)研究^[1,2]，為我們揭示了化療在卵巢癌治療中一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的復(fù)雜作用：化療在誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤的同時(shí)，也可能”背刺”這些免疫細(xì)胞，導(dǎo)致其功能耗竭。

研究發(fā)現(xiàn)化療雖然能顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，但這些T細(xì)胞隨后會(huì)與髓系細(xì)胞發(fā)生不良互作，并通過NECTIN2-TIGIT信號(hào)通路走向功能衰竭，這為優(yōu)化卵巢癌治療策略提供了新的視角。

化療后免疫圖景的重塑：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)117例HGSC患者的腫瘤樣本進(jìn)行深入分析，樣本包括未經(jīng)化療以及化療前后的配對(duì)樣本^[1]。通過多組學(xué)技術(shù)， 包括單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq) 、高通量組織細(xì)胞成像(t-CyCIF)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)(GeoMx)，研究人員描繪了化療如何重塑卵巢癌的腫瘤微環(huán)境(TME)。

一個(gè)顯著的發(fā)現(xiàn)是，化療后，腫瘤細(xì)胞的比例顯著下降，同時(shí)多種免疫細(xì)胞，特別是具有抗腫瘤活性的CD8+T細(xì)胞，其浸潤程度大幅增加。這初步看來是一個(gè)積極的信號(hào)，暗示化療可能協(xié)同免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。然而，更深入的空間分析揭示了問題的另一面。

T細(xì)胞的"陷阱"：髓細(xì)胞富集區(qū)與功能耗竭

研究發(fā)現(xiàn)，化療后，新浸潤的CD8+T細(xì)胞并非均勻分布在腫瘤區(qū)域，而是傾向于從腫瘤細(xì)胞鄰近區(qū)域轉(zhuǎn)移至髓細(xì)胞富集的區(qū)域。在這些區(qū)域，CD8+T細(xì)胞與髓樣細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)的空間接觸顯著增加。不幸的是，這種緊密互作并非總是協(xié)同抗癌，反而導(dǎo)致了CD8+T細(xì)胞的功能衰竭。

耗竭的T細(xì)胞表現(xiàn)出多種抑制性受體的高表達(dá)，如PD-1、TIGIT和LAG3。這意味著盡管T細(xì)胞數(shù)量增多，但它們的“戰(zhàn)斗力”卻大打折扣，無法有效清除殘余的癌細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用Delaunay聚類等方法識(shí)別出一種被稱為“Myelonets”的髓樣細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些網(wǎng)絡(luò)顯著驅(qū)動(dòng)了CD8+T細(xì)胞的耗竭， 并且這種耗竭狀態(tài)與患者較短的無鉑間期(PFI)相關(guān)，預(yù)示著更差的預(yù)后。

核心機(jī)制：NECTIN2-TIGIT信號(hào)通路的"罪與罰"

在探索導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的具體分子機(jī)制時(shí)， 研究人員聚焦于配體-受體相互作用的改變。他們發(fā)現(xiàn)，化療后，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞通訊模式從癌細(xì)胞主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞主導(dǎo)。在巨噬細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的相互作用中， NECTIN2-TIGIT信號(hào)通路扮演了至關(guān)重要的角色。

化療初治樣本與中間型減瘤術(shù)( IDS) 樣本之間的差異^[1]

The differences between chemo-naive and interval debulking surgery (IDS)  samples

NECTIN2通常由髓系細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)表達(dá)，而其對(duì)應(yīng)的受體TIGIT則在T細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng)這兩者結(jié)合時(shí)，會(huì)向T細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)，從而削弱其抗腫瘤功能。該研究強(qiáng)調(diào)，化療誘導(dǎo)的髓系細(xì)胞通過高表達(dá)NECTIN2，持續(xù)激活T細(xì)胞上的TIGIT，是導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。此外，研究還注意到CD226(一種與TIGIT競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NECTIN2的激活型受體)在調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用中可能也發(fā)揮著重要作用。

精準(zhǔn)預(yù)測(cè)與聯(lián)合治療新策略

·預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：高表達(dá)的NECTIN2-TIGIT信號(hào)可能作為預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。這意味著，通過檢測(cè)這一通路的活性，醫(yī)生或許能更精準(zhǔn)地篩選出可能從特定免疫治療中獲益的卵巢癌患者。

·新的治療靶點(diǎn)：鑒于NECTIN2-TIGIT軸在T細(xì)胞耗竭中的核心作用，靶向這一通路的藥物，如TIGIT抑制劑，可能成為克服化療后免疫抑制的新策略。

·優(yōu)化治療方案：研究結(jié)果提示，在鉑類化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用靶向NECTIN2-TIGIT軸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有望逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，恢復(fù)其抗腫瘤活性，從而改善卵巢癌患者的治療效果和長(zhǎng)期生存。

研究團(tuán)隊(duì)特別指出，他們使用了大量珍貴的新輔助化療(即手術(shù)前進(jìn)行的化療)患者樣本進(jìn)行腫瘤微環(huán)境免疫適應(yīng)性研究，這使得研究結(jié)果更貼近臨床實(shí)際。通過精密的空間多組學(xué)分析，不僅揭示了化療后T細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象，更闡明了其背后的髓系細(xì)胞驅(qū)動(dòng)機(jī)制和關(guān)鍵信號(hào)通路。

結(jié)語

總而言之，這項(xiàng)研究深刻揭示了鉑類化療對(duì)卵巢癌免疫微環(huán)境的復(fù)雜影響。它提醒我們，化療并非簡(jiǎn)單地殺死癌細(xì)胞，其引發(fā)的免疫動(dòng)態(tài)變化同樣關(guān)鍵。通過闡明NECTIN2 -TIGIT信號(hào)通路在化療后T細(xì)胞耗竭中的核心作用，該研究為開發(fā)更有效的卵巢癌聯(lián)合治療策略開辟了新途徑，有望將化療的“雙刃劍”效應(yīng)導(dǎo)向?qū)颊吒欣囊幻妫罱K改善患者的臨床結(jié)局。

彩蛋：NECTIN2 -TIGIT信號(hào)通路

Nectin家族和Nectin-like分子（Necl）是細(xì)胞粘附分子，參與不依賴Ca2+的細(xì)胞粘附。它們廣泛表達(dá)于組織中，參與細(xì)胞粘附，如上皮細(xì)胞間和神經(jīng)元突觸連接^[3]。

Nectin家族與其配體 右側(cè)圖示中紅色（TIGIT、CD112R）代表共抑制信號(hào)分子，綠色（CD226）代表共刺激信號(hào)分子，灰色（CD96）代表共刺激及共抑制信號(hào)分子^[3]

The nectin family and its ligands. In the right figure, red (TIGIT, CD112R) represents co-inhibitory signaling molecules, green (CD226) represents co-stimulatory signaling molecules, and gray (CD96) represents both co-stimulatory and co-inhibitory signaling molecules.

Nectin家族包括4種Nectin蛋白和5種Necl分子，都是I型穿膜蛋白，具有三個(gè)Ig型胞外區(qū)域，能形成同源或異源二聚體。Nectin家族主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、活化和增殖，也具有免疫調(diào)節(jié)功能。例如，CD155和CD122是共刺激信號(hào)分子CD226和共抑制信號(hào)分子TIGIT的配體，它們的相互作用可調(diào)控T細(xì)胞及NK細(xì)胞的激活水平。CD155和CD111也可作為信號(hào)分子CD96的配體，CD112R與CD112相互作用。這些信號(hào)分子相互作用過程中，受體-配體間親和力差異及二聚體形成使信號(hào)調(diào)控復(fù)雜化。

TIGIT在T細(xì)胞中顯示出多種抑制機(jī)制^[4]：

1、TIGIT結(jié)合CD155并在T細(xì)胞中觸發(fā)直接抑制信號(hào)。

2、TIGIT結(jié)合APC上的CD155以觸發(fā) L-10的產(chǎn)生并減少IL-12的產(chǎn)生，從而間接抑制T細(xì)胞。

3、TIGIT以比CD226更高的親和力結(jié)合CD155或破壞CD226同二聚化以阻礙CD226介導(dǎo)的T細(xì)胞活化。

4、TIGIT信號(hào)輸入Tregs增強(qiáng)了它們的免疫抑制功能。

5、來自腸道具核梭桿菌的Fap2蛋白與TIGIT結(jié)合以觸發(fā)抑制信號(hào)。

腫瘤微環(huán)境中 TIGIT 在 T 細(xì)胞中表現(xiàn)出多種抑制機(jī)制^[4]

Mechanisms of TIGIT inhibition of T cells in the TME

盡管TIGIT抗體在臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出一定的成效，但鑒于Nectin家族信號(hào)通路的復(fù)雜性，以及除PD-1和CTLA-4之外，針對(duì)其他共抑制受體的成功案例相對(duì)有限，因此在開發(fā)靶向Nectin家族的免疫治療策略時(shí)，我們必須采取謹(jǐn)慎的態(tài)度。然而，不可否認(rèn)的是，這些靶點(diǎn)確實(shí)具有顯著的治療潛力，這需要我們進(jìn)一步進(jìn)行深入研究和數(shù)據(jù)收集。

參考文獻(xiàn)

[1] Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):2045-2063.e10.

[2] Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): SY47–01.

[3] Annual Review of Cancer Biology.Vol. 5:203-219

[4] J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e000957.